測序江湖自初步形成至今不過(guò)短短七、八年時(shí)間，政府的支持、各種資本熱錢(qián)的涌入使得神州大地風(fēng)起云涌，甚是精彩。今年華大基因正式登錄創(chuàng )業(yè)板以及貝瑞的借殼成功，也是將基因測序推上了一個(gè)資本熱潮。

老美率先提出“精準醫學(xué)”概念，瞬間就被挪用、濫用。傳說(shuō)中的這塊國內市場(chǎng)價(jià)值千億的大蛋糕，望者垂涎，人人都想分一塊，資本更是不遺余力。

眾所周知，測序上游的測序儀器和配套試劑才是全產(chǎn)業(yè)鏈中利潤最豐厚、規模最大的一環(huán)。我國一直受制于人，曾經(jīng)眾測序玩家都以進(jìn)口了多少測序儀作為自家身價(jià)的體現，國內龍頭華大基因也曾一度被人詬病生物界的“富士康”。

各家企業(yè)、機構試圖布局上游也是必然。近期得空來(lái)捋一捋號稱(chēng)研發(fā)自主知識產(chǎn)權測序儀的都有哪些，是個(gè)什么狀態(tài)~~

做OEM的暫且不提，華大基因在2013年并購了美國測序儀上市公司CG算是完成了產(chǎn)業(yè)鏈的閉環(huán)，此外，華因康、中科紫鑫、瀚?；蛞蚕嗬^推出了完全自主知識產(chǎn)權的國產(chǎn)測序儀。華大基因、華因康、紫鑫研發(fā)的都是二代測序儀，而瀚海自稱(chēng)研發(fā)的是三代單分子測序儀。

這些國產(chǎn)測序儀，得到了很多資本青睞，也拿到了國家或省市級的大量科研經(jīng)費。據編者了解上個(gè)月華大基因的“新一代基因組測序技術(shù)、臨床用測序設備及配套試劑的研發(fā)”項目獲得中央財經(jīng)經(jīng)費1843萬(wàn)元的經(jīng)費補貼；2016年8月瀚海第三代基因測序儀項目入選深圳市孔雀團隊，獲4000萬(wàn)資助…政府的支持力度可見(jiàn)一斑。

那么投入重金的國之重器目前能否打破歐美幾家巨頭對上游產(chǎn)業(yè)鏈的壟斷呢？我們且看各家姿態(tài)~~

Helicos破產(chǎn)，搖身一變折騰成瀚海，還三代？

GenoCare

今年7月31號，瀚?；蜻€在深圳高調召開(kāi)發(fā)布會(huì )，發(fā)布了號稱(chēng)全球首款無(wú)需PCR擴增、專(zhuān)門(mén)針對臨床應用而設計的單分子測序系統GenoCare。而9月5日，小編注意到科技部官網(wǎng)也發(fā)文報道《第三代基因測序儀研發(fā)成功》。

瀚?；虬l(fā)布的GenoCare，其核心Helicos技術(shù)為單分子熒光測序，有意思的是，Helicos 測序公司由Stephen Quake教授于2004 年在美國創(chuàng )辦，曾在2008年推出了世界第一臺單分子測序儀，不過(guò)由于讀長(cháng)短、錯誤率高、成本高昂等原因，已于2012年最終破產(chǎn)。小編曾在一個(gè)大會(huì )上聽(tīng)過(guò)瀚海家CTO的報告，或許是自身知識淺薄，完全沒(méi)有g(shù)et到點(diǎn)，待到提問(wèn)環(huán)節，發(fā)現大家問(wèn)的都是讀長(cháng)“30bp”為何自稱(chēng)三代測序儀，才知道大家也是一臉懵逼；CTO同學(xué)反反復復強調的準確率高不知道是否有人驗證。

要知道第三代測序技術(shù)的讀長(cháng)普遍都在幾千bp以上，即使是二代測序的讀長(cháng)也有幾百bp不等。自主研發(fā)、打造國產(chǎn)固然值得表?yè)P，打著(zhù)“三代測序儀”騙取人民的納稅金就不好了。

有哪些老江湖、老教授？

目前全球最大的研發(fā)單分子測序儀公司是美國PacBio公司，其讀長(cháng)優(yōu)勢在科研領(lǐng)域令二代測序無(wú)法比擬，也占領(lǐng)了一定的市場(chǎng)份額。不過(guò)其十倍于二代測序的高昂成本令其進(jìn)入臨床領(lǐng)域面臨著(zhù)很大挑戰。專(zhuān)門(mén)針對臨床應用而設計的GenoCare測序儀目前還沒(méi)有通過(guò)CFDA認證，而據瀚?；蚨麻L(cháng)賀建奎透漏GenoCare今年初就有了700余臺訂單！要知道目前全中國加起來(lái)的測序儀也不到2000臺。真是迫不及待想知道是哪些單位下了訂單，可惜賀建奎博士沒(méi)有透漏相關(guān)信息。

翻開(kāi)瀚?；蚬倬W(wǎng)發(fā)現基因界的老司機于軍教授擔任著(zhù)公司的科學(xué)顧問(wèn)并在瀚海研究院任職。而瀚?；蛞泊_實(shí)是神通廣大，科技部都要發(fā)通稿表?yè)P，要知道目前只是完成了通用試劑盒的一類(lèi)備案而已，而測序儀和配套分析軟件的CFDA審批批文可就不是那么好拿的了，要多少年呢？科技部都出來(lái)站臺，700多臺測序儀都生產(chǎn)出來(lái)之后還拿不到儀器臨床批文可就難以收場(chǎng)了。

SOLiD停產(chǎn)，抄了點(diǎn)遺缺弄出了華因康？

PSTAR-IIA

深圳華因康基因科技有限公司成立于2008年1月，創(chuàng )始人為盛司潼。2015年10月18日，華因康基因發(fā)布了一款自主研發(fā)、獲CFDA醫療器械注冊證的臨床應用基因測序儀HYK-PSTAR-IIA。據悉已安裝于中科院生物物理所和上海交通大學(xué)，并與上海瑞金醫院、浙江省腫瘤醫院等成立了合作應用示范點(diǎn)?？纯雌涔倬W(wǎng)上是怎么宣傳自己的：“成功研制中國第一款自主品牌的基因測序儀，屬于唯一的‘中國制造’”、“獲得CDFA認證的第一臺中國人自主研發(fā)生產(chǎn)的二代基因測序儀”、“唯一一臺通過(guò)國家藥監局首批“創(chuàng )新醫療器械特別審批程序”的測序儀”、“基因測序平臺領(lǐng)域的核心專(zhuān)利總數位居全球第一”、“發(fā)布中國第一項高通量基因測序國家標準”、“成立中國基因生物領(lǐng)域的第一且唯一一個(gè)‘國家標準化制定機構’”、“中國第一項基因測序專(zhuān)項國家863計劃主持單位”…小編只想說(shuō)自夸也要有個(gè)底線(xiàn)，先研究研究廣告法吧！

其核心技術(shù)與ABI SOLiD連接法測序（SBL）類(lèi)似，SOLiD測序儀因為讀長(cháng)過(guò)短已經(jīng)逐漸退出了市場(chǎng)競爭。而PSTAR測序儀在市場(chǎng)上主要走展會(huì )路線(xiàn)，并言必稱(chēng)“中國”，具體出了哪些成果倒并不為人所知。其實(shí)測序儀也好，手機也罷，國貨真的能在質(zhì)量上過(guò)硬，肯定能贏(yíng)得國人的喜愛(ài)，可是光打愛(ài)國牌，光打嘴炮卻沒(méi)有產(chǎn)品質(zhì)量支撐，也要當心得不償失。

454停產(chǎn)，收拾下殘局變成了中科紫鑫？

BIGIS

中科紫鑫是吉林紫鑫藥業(yè)的全資子公司，成立于2013年10月14日，就是為研發(fā)國產(chǎn)測序儀而成立的。其核心研發(fā)團隊則主要來(lái)自中科院北京基因組所。于軍任公司首席科學(xué)顧問(wèn)（此處又有于軍教授），而任魯風(fēng)則離開(kāi)了中科院系統全職任其首席科學(xué)家。

其自主研發(fā)測序儀BIGIS于2014年4月18日亮相長(cháng)春；2015年8月7號，BIGIS二代測序系統推介會(huì )在北京召開(kāi)，號稱(chēng)我國第一款自主知識產(chǎn)權的實(shí)用性基因測序系統。首批用戶(hù)為長(cháng)春中醫藥大學(xué)和中國海洋大學(xué)海洋生物遺傳育種實(shí)驗室。

華大基因的測序儀BGISEQ-1000和100率先在2014年6月拿到CFDA認證后，任魯風(fēng)在其科學(xué)網(wǎng)的博客上關(guān)于此事還發(fā)表過(guò)一篇著(zhù)名的博文表達了對“對二代測序產(chǎn)品獲批事件的不同觀(guān)點(diǎn)”，引起了很大爭議。話(huà)說(shuō)回來(lái)，BIGIS的核心測序技術(shù)其實(shí)與Roche 454測序儀類(lèi)似，均為焦磷酸測序技術(shù)。454最大的弱點(diǎn)是通量，只有幾百兆。在BIGIS發(fā)布之前，454在國外已經(jīng)停產(chǎn)退出了歷史舞臺。那么中科紫鑫拿外國已經(jīng)淘汰的技術(shù)真的可以做出“達到和部分超越國際主流設備技術(shù)指標的國產(chǎn)化第二代測序儀”嗎？再看發(fā)表的論文，暫時(shí)只能找到這個(gè)：應用BIGIS-4 測序系統完成Glaciecola mesophila sp. nov.的全基因組測序和組裝。發(fā)表于2011年的《中國科學(xué)·生命科學(xué)》，IF嘛，有興趣的同學(xué)可以自己搜一搜。別人家做測序儀，論文不說(shuō)發(fā)Nature、Science，發(fā)個(gè)SCI要求不高吧…。關(guān)于BIGIS的另外一點(diǎn)，官網(wǎng)上能不能貼一個(gè)好看的圖??？自主研發(fā)之余，也該招個(gè)設計師了吧！

收購了CG，到底是自主開(kāi)發(fā)還是貼牌造出了BGISEQ？

2013年3月，華大基因成功完成對美國上市公司Complete Genomics的收購，實(shí)現了基因測序上下游產(chǎn)業(yè)鏈的閉環(huán)?；贑G技術(shù)的BGISEQ-1000于2014年6月30成為首個(gè)獲CFDA認證的國產(chǎn)化測序儀，并于2015、2016年相繼推出具有完全自主知識產(chǎn)權、具有國際先進(jìn)水平的高通量測序系統“超級測序儀”―Revolocity、桌面化測序系統BGISEQ-500和BGISEQ-50。

BGISEQ-1000和Revolocity都是直接基于CG的原有技術(shù)直接推出的，基本沒(méi)有技術(shù)改良。CG的測序儀主要應用于人基因組重測序，其本質(zhì)也是SBL邊連接邊測序，和SOLiD一樣讀長(cháng)是硬傷。

售價(jià)高達1200萬(wàn)美元的Revolocity

Revolocity測序儀曾經(jīng)有過(guò)三個(gè)客戶(hù)訂單，本來(lái)計劃是2016年上半年交付的，可由于華大基因內部人員動(dòng)蕩（2015年夏天王俊出走并創(chuàng )立碳云），Revolocity宣告不再接受新訂單，已下訂單也肯定要延遲交付，這幾個(gè)客戶(hù)真是要哭暈在廁所。不過(guò)這么大個(gè)的測序儀，放在家里辟邪還是挺酷的！

BGISEQ-500

要說(shuō)有點(diǎn)意思的可能就是BGISEQ-500了（50還沒(méi)有拿到CFDA認證），采用優(yōu)化的聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)（cPAS）和改進(jìn)的DNA納米球（DNB）核心測序技術(shù)還是讓人有眼前一亮的感覺(jué)，讀長(cháng)問(wèn)題貌似也得到了有效解決，BGISEQ-500產(chǎn)品號稱(chēng)已經(jīng)廣泛覆蓋了NIPT臨床樣本，人重、外顯子、轉錄組、RNA-Seq、Small RNA、ChIP-Seq等科研項目樣本的檢測，與各合作單位基于BGISEQ-500平臺的高分文章也相繼發(fā)表。華大基因CEO尹燁此前向記者透露：“算上臨床機構、科研機構和友商，國內應該已經(jīng)超過(guò)兩百多臺我們的測序儀在‘服役’了?！眱砂倥_，這個(gè)數字應該比瀚海的700臺水份少一些。從市面上來(lái)聽(tīng)和看，BGISEQ-500確實(shí)已經(jīng)在國內幾十家醫院已經(jīng)投放和運行，科研服務(wù)也已經(jīng)從2016年3月份至今在開(kāi)始推廣，行業(yè)評價(jià)是“價(jià)格便宜，質(zhì)量還行”。

國產(chǎn)測序儀的前世今生

不夸張的說(shuō)，天下測序出美國（部分技術(shù)源自英國），美國的Illumina公司依然是當今測序界的龍頭老大。不過(guò)也不是歐美的東西就是好的，如前所述，Helicos公司因為測序儀讀長(cháng)短、價(jià)格貴等原因已于2012年破產(chǎn)倒閉，SOLiD和454測序儀也由于讀長(cháng)短和測序通量底等原因相繼退出了二代測序儀的市場(chǎng)競爭，而GenoCare、PSTAR-IIA、BIGIS三款國產(chǎn)測序儀正是分別基于以上的三種測序原理研發(fā)而成。用國外已經(jīng)淘汰的技術(shù)在國內搖身一變?yōu)樽灾餮邪l(fā)，你們開(kāi)心就好啊。

CG在被收購之前，在全球的人重測序服務(wù)商中可以排到第三，不爭氣的老二Life Technologies（已經(jīng)被ThermoFisher收購）先自廢了SOLiD，然后Ion Proton的PII芯片還跳票了三四年，導致一度能做人全基因組測序WGS的只有Illumina和BGI（CG）了。今年初還上演了一場(chǎng)撕逼大戲，1月9日J.P摩根健康大會(huì )上Illumina宣布推出NovaSeq系列測序儀，并稱(chēng)“One Day”，NovaSeq系列無(wú)可比擬的通量、簡(jiǎn)潔的操作，低成本以及靈活性有望將基因測序成本降低至100美元。僅相隔一天，華大基因微信發(fā)文“與其等待$100的“one day”，不如把握$600的“today””，并表示“目前沒(méi)有任何具體數據顯示NovaSeq能降低測序成本。而今，確切可以實(shí)現的是，人全基因組的測序成本已經(jīng)降至600美金——BGISEQ的WGS產(chǎn)品于2016年正式推出，WGS價(jià)格真正進(jìn)入百元美金時(shí)代”?？粗?zhù)BGI真的把WGS做到了600美金，CG這一脈還真的是老樹(shù)新花了，且看全球最貴洗衣機NovaSeq S4芯片出來(lái)會(huì )如何應對吧！

“中國測序聯(lián)盟”？

另一個(gè)有趣的故事：

2015年8月7日，中科紫鑫于北京組織召開(kāi)“中國基因測序技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”，與會(huì )專(zhuān)家一致認為需要成立聯(lián)盟組織，維護國內基因測序行業(yè)的區域平衡與協(xié)調發(fā)展。于軍教授建議將聯(lián)盟名稱(chēng)定為“中國基因測序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)促進(jìn)聯(lián)盟”。紫鑫藥業(yè)董事長(cháng)郭春林先生表示愿意為中國基因測序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)促進(jìn)聯(lián)盟提供資金支持。

2016年9月9日，中國基因測序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟在北京正式成立，任魯風(fēng)任聯(lián)盟秘書(shū)長(cháng)。同年12月2日，由華因康承辦的“中國基因測序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟峰會(huì )暨中國基因測序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟（深圳）基地揭牌儀式”在深圳坪山新區舉行。聯(lián)盟成員包括：華因康、中科紫鑫、蘇州貝斯派、中國科學(xué)院北京基因組研究所、瀚?；?、基云惠康、博奧醫檢所、安諾優(yōu)達、海普洛斯、貝瑞和康、奇云諾德等。

華因康、中科紫鑫、瀚?；蚝杖辉诹?，而“中國測序聯(lián)盟”竟然沒(méi)有華大基因，是聯(lián)盟刻意不邀請？還是華大基因不屑于參與呢？ 筆者還發(fā)現了這個(gè)聯(lián)盟背后的男人：于軍。于軍何許人也？可是和汪建、楊煥明、 劉斯奇共建了北京華大的人物，也算是華大基因的共同創(chuàng )始人了。2007年華大基因決定離開(kāi)中科院系統南下深圳，于軍則和其他創(chuàng )始人選擇了不同的道路，繼續留在體制內做科研?；蛟S彼時(shí)兩方就有了不可描述的間隙？當事人貌似沒(méi)有公開(kāi)表過(guò)態(tài)，不過(guò)就于軍頻頻為幾家公司站臺及唯獨將華大基因排除在外的“聯(lián)盟”成立來(lái)看，幾位當年的中國測序合伙人之間肯定是有“不足為外人道也”的小故事了。

不論恩怨如何，未來(lái)的基因測序行業(yè)，全產(chǎn)業(yè)鏈整合是必然趨勢，自主研發(fā)是建立核心競爭力的根本保障。希望所有中國的自主測序儀廠(chǎng)商，在號稱(chēng)之余，能真切為中國的科研工作者和每一個(gè)普通老百姓帶真正好用的儀器和服務(wù)！