前言

在上篇中我們介紹了血糖監測市場(chǎng)處于快速增長(cháng)期，無(wú)創(chuàng )血糖是剛需。目前血糖儀歷經(jīng)五代發(fā)展，國內外研究聚焦無(wú)創(chuàng )血糖。無(wú)創(chuàng )血糖檢測技術(shù)主要包括：血液替代物、利用光譜測量、能量代謝守恒。

本篇我們將對無(wú)創(chuàng )血糖檢測的相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行梳理。

1. 血液替代物

1  智能隱形眼鏡

諾華制藥和谷歌于2年前達成合作，共同開(kāi)發(fā)智能隱形眼鏡，目標是通過(guò)淚液中的葡萄糖來(lái)測量血糖，在這款智能隱形眼鏡中，含有一個(gè)能夠測量眼淚中血糖值的傳感器，眼淚將通過(guò)鏡片上的小孔流入血糖監測儀，檢測到的血糖信息通過(guò)鏡片中的微型天線(xiàn)發(fā)送到特定設備，更為有趣的是使用者只需照照鏡子，觀(guān)察眼鏡顏色的變化即可知道當下的血糖水平。

該項研究的關(guān)鍵點(diǎn)在于淚液中的葡萄糖濃度和血糖濃度的實(shí)時(shí)關(guān)聯(lián)度，雖然已經(jīng)有多項研究致力于證明兩者之間的相關(guān)性，但是仍然存在葡萄糖濃度變化滯后，檢測誤差大，左右眼淚液存在差距，樣本收集有一定難度等問(wèn)題。但讓人遺憾的是，在2016年11月，諾華卻表示將放棄這個(gè)項目，引得生物醫藥界一片嘩然，希望這不會(huì )是這一研究領(lǐng)域的終點(diǎn)。

2 通過(guò)組織液測算血糖含量

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀應用了皮膚透析方式采集皮下組織液這一方法實(shí)現血糖的連續監測?；驹硎鞘褂靡粋€(gè)電動(dòng)研磨頭處理皮膚表面，將角質(zhì)層磨去，到達接近真皮的程度，形成一個(gè)大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個(gè)電化學(xué)傳感器裝置，將皮下組織液持續吸出來(lái)，測量其中的葡萄糖濃度，得到的數據以無(wú)線(xiàn)方式傳輸到電腦、顯示屏或者智能手機，該產(chǎn)品可連續采集動(dòng)態(tài)血糖數據，每個(gè)傳感器探頭使用壽命約24小時(shí)，主要針對住院患者使用。

雅培公司的Free Style Libre Flash血糖監測儀是目前體積最小型的穿戴式血糖監測設備，血糖檢測儀由一個(gè)兩歐元大小的一次性圓形傳感器組成，通過(guò)一個(gè)長(cháng) 5 毫米、寬 0.4 毫米的微型針頭和小膠貼固定于上臂外側，該傳感器具有防水功能，持續時(shí)間長(cháng)達 14 天，讀數時(shí)，將配套的手持閱讀器置于傳感器上方，即可在一秒鐘內掃描獲得血糖測試結果，掃描可以隔著(zhù)衣服進(jìn)行，閱讀器中的血糖數據可保留 90 天。由于讀數時(shí)需要用手持閱讀器掃描傳感器，導至這款監測儀無(wú)法實(shí)現血糖的連續監測，也無(wú)法提供預警和夜間讀數。

Mendosa 公司的產(chǎn)品 Gluco Watch是一款手表式血糖儀，其背面通過(guò)一層凝膠墊與人體皮膚接觸，凝膠中有兩個(gè)電極，使用時(shí)將電路接通就會(huì )產(chǎn)生一道微電流通過(guò)皮膚，皮下組織中的帶電離子在電場(chǎng)的作用下能夠遷移至體表，遷移到體表的葡萄糖通過(guò)凝膠中包埋的葡萄糖氧化酶反應，產(chǎn)生電信號，可被檢測到并且用于計算出組織中的葡萄糖水平，從而推算出血糖濃度。但其對人體的生理狀況有很高的要求，皮膚出汗、環(huán)境溫度、靜電干擾和短路等因素都會(huì )影響測定結果，引起誤差。由于有報道指出該產(chǎn)品上市后，有些患者在使用過(guò)程中因為凝膠墊接觸部分會(huì )導至局部皮膚出現一定的刺激癥狀而感到不適，導至該產(chǎn)品已經(jīng)被 FDA 要求召回。

Dexcom公司的G5移動(dòng)連續血糖監測系統在2016年12月通過(guò)了FDA擴大使用范圍的申請，允許其在2歲及以上的糖尿病患者中替換指尖針刺血糖測試來(lái)決定糖尿病的治療方案。這款產(chǎn)品由三部分組成：感應器，測量皮膚下流體中的葡萄糖；傳感器，緊貼在感應器上，負責將數據傳送給接收器，實(shí)時(shí)結果每五分鐘通過(guò)無(wú)線(xiàn)發(fā)送到專(zhuān)用接收機和運行移動(dòng)應用的兼容移動(dòng)設備上（例如，智能手機或平板電腦，以及Apple Watch）；接收器，將血糖水平展示給用戶(hù)，其水平高低伴隨著(zhù)顏色變化。使用這款產(chǎn)品的風(fēng)險包括：該裝置提供的信息不準確，硬件或設置問(wèn)題使得警報失效，以及貼片裝置周?chē)つw刺激或紅腫，因而在用于做出治療決定時(shí)，用戶(hù)必須使用指尖血液樣品至少每12小時(shí)校準一次。

InvernessMedical Technology 的LifeGuide System，為一種皮下間質(zhì)液型血糖儀，測試樣品采集不用通常的手指法，而是通過(guò)手臂采集。

MegneticDiagnotics 的Multi-analyte Meter，設計者試圖用一種類(lèi)似磁共振成像原理的裝置，對手指、手臂或其他部位采集到的體液，用射頻及磁場(chǎng)對體液中的分子進(jìn)行分析。但目前僅處于試驗室研究階段，公司未宣布何時(shí)能進(jìn)展到臨床試驗階段。

NIMOS公司的NIMOS(noninvasivemonitoring system)，為皮下間質(zhì)液型血糖儀，測試樣品通過(guò)一個(gè)微型吸盤(pán)，從皮膚上吸取。吸盤(pán)內裝有血糖傳感器，并有電纜，與主機連接。

小結
血液替代物這一無(wú)創(chuàng )血糖的檢測方法，未來(lái)研究首先是要著(zhù)力于提高血糖儀的精度，使其達到 FDA 所要求的13. 2% 以?xún)鹊钠骄鄬φ`差( MARD)，其次是提高患者的使用體驗滿(mǎn)意度，主要包括使用時(shí)間的延長(cháng)、校準次數的減少、使用舒適度的提高以及價(jià)格的降低等方面，再而是尋找其他可以實(shí)時(shí)準確反映血糖濃度的血液替代物。對于目前較為成熟的通過(guò)組織液測算血糖濃度方法，研究重點(diǎn)是如何避免免疫反應導至皮下針管式反應器的堵塞，以及延長(cháng)反應器的使用時(shí)間。

2. 利用光譜測量

以色列 CNOGA 公司的 Tensor Tip CoG 無(wú)創(chuàng )血糖儀，主要是通過(guò)二極管發(fā)出的光，照射指尖并被部分吸收后，檢測剩余的光信號，然后經(jīng)過(guò)處理器計算光信號與血糖之間的相關(guān)性，推算出血糖的濃度。但該血糖儀在使用前需要至少一周的校準時(shí)間，進(jìn)行超過(guò) 100 次的侵入性血糖數據和超過(guò) 50 次的非侵入性光信號數據采集，才能開(kāi)始非侵入性血糖監測。以這款產(chǎn)品目前的精確度來(lái)看，它不能單獨使用作為診斷和治療糖尿病的獨立指標，仍然需要和侵入性血糖監測儀聯(lián)合使用，因此具有很大的局限性和不足。

C8 MediSensors 公司開(kāi)發(fā)出一種利用拉曼光譜法的無(wú)創(chuàng )血糖測量?jì)xHG1-c。這一方法是用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時(shí)設備發(fā)射一束單色光照射皮膚，接收檢測返回的頻譜，根據光的吸收從而計算出血糖值。血糖儀獲取的測量結果會(huì )通過(guò)藍牙方式發(fā)送至患者的智能手機并儲存，當血糖值過(guò)高或者過(guò)低的時(shí)候，血糖儀可自動(dòng)發(fā)出警報，提示可能存在的風(fēng)險。C8公司2009年的一篇論文中提到其血糖儀的準確性的克拉克錯誤網(wǎng)格分析（CEG）結果為92%的臨床準確和良性誤差。

利茲大學(xué)與NetScientific投資的公司Glucosense Diagnostics，這款無(wú)創(chuàng )血糖儀使用了新型激光傳感器，傳感器是利茲大學(xué)Jose教授潛心研究多年的研究成果。當用戶(hù)將手指放在儀器正中央的離子納米石英玻璃時(shí)，會(huì )有紅外線(xiàn)低功率激光沖擊手指皮膚，發(fā)出熒光再反饋到機器，通過(guò)不同的光反饋讀取用戶(hù)手指中的血糖含量，整個(gè)測量過(guò)程僅需30秒。這款血糖檢測技術(shù)入圍英國2012年Medipex NHS獎。

BiocontrolTechnology公司的Diasensor 1000，利用近紅外光對皮膚的反射，從反射光強度變化，讀出血糖值。美國FDA尚未批準，但歐洲已批準上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，為近紅外式便攜式機，以電池為能源。測試時(shí)，患者只需將手指放在紅外傳感器上數分鐘，即可得到結果。

LifeTracSystems的SugarTrac，為無(wú)創(chuàng )紅外頻譜分析型，此裝置插在耳道上，并向鼓膜發(fā)射不同波長(cháng)的紅外光，然后，將不同波長(cháng)的反射信號進(jìn)行分析、計算，從而求出血糖值。設計者認為鼓膜微循環(huán)系統具有更多的血糖特征，故此，希望從鼓膜采集到的信號，能更精確地反映血糖值。

小結
目前光譜測量法血糖儀研發(fā)最大的瓶頸是精度較差的問(wèn)題，這主要是由于還沒(méi)有找到一種對測量血糖值最為有效的檢測光譜長(cháng)度，當前使用的光譜頻率大多同時(shí)也會(huì )非特異性地被血液中的其他成分所吸收，對測量信號造成干擾，如果這一瓶頸能得到有效突破，光譜測量法血糖儀將得到跨越式發(fā)展。

3. 能量代謝守恒法

2014 年以色列Integrity Application 公司發(fā)布了一款基于能量代謝守恒原理的無(wú)創(chuàng )血糖儀 Gluco Track(糖無(wú)忌)。該產(chǎn)品主要由主體和耳夾兩部分組成，主體包括顯示屏、操作面板以及信號輸入及接收處理器，耳夾則由傳感器和校正電路組成。血糖信息由耳夾獲取并傳至主體部分進(jìn)行處理后轉化成血糖值方便使用者讀取記錄。Gluco Track 綜合應用了超聲技術(shù)檢測耳垂毛細血管中的血流速度、電化學(xué)技術(shù)測量組織的電導率變化以及檢測組織的熱量傳輸來(lái)進(jìn)行血糖的檢測。根據該公司發(fā)布的數據，該產(chǎn)品的克拉克誤差網(wǎng)格分析結果為 96% ，而平均相對誤差(MARD)為25%。但據應用反饋顯示，當血糖值較高時(shí)計算結果不夠理想，因此該產(chǎn)品的市場(chǎng)反應并不熱烈。

小結
能量代謝守恒法未來(lái)需要攻克的技術(shù)包括2個(gè)方面，其一，提高參數測量的精確度和穩定性，以減少血糖測量中的干擾因素，重點(diǎn)需要研發(fā)靈敏度和準確度更高的感應器；其二，探尋抗干擾能力更強、精準度更高的血糖值推算方法和模型，以提高檢測結果的精度。

4. 結語(yǔ)

血糖值是糖尿病患者調整飲食和用藥的最重要指標，對于重癥糖尿病患者而言，更是注射胰島素用量的指導標準，故而，血糖值的精確度和及時(shí)性都非常關(guān)鍵，但遺憾的是，目前尚未出現精確度和及時(shí)性都滿(mǎn)足標準的無(wú)創(chuàng )血糖產(chǎn)品。究其原因，一方面是傳感器的靈敏度、信噪比達不到要求，且信號易受其他因素干擾；另一方面，人體生理背景復雜多變，個(gè)體之間存在種種差異，測量部位的不同都會(huì )影響無(wú)創(chuàng )血糖的測量結果?；谶@些局限，現有的產(chǎn)品大多只能作為血糖數值異常的預警設備。盡管無(wú)創(chuàng )血糖的前景誘人、市場(chǎng)廣闊，但距離它真正可以造福于廣大糖友的那一天，仍然有漫長(cháng)的一段道路。